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La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica grave crónica asociando síntomas positivos, síntomas negativos y trastornos cognitivos. La clozapina está indicada en tercera línea para las formas resistentes (30 % de los enfermos) pero el 30 % de los pacientes no responderá y presentará síntomas positivos residuales: Alucinaciones auditivas, delirio, desorganización etc., que generan desasosiego y ansiedad, con un notable impacto en la calidad de vida. Actualmente la fisiopatología de la enfermedad no está totalmente dilucidada pero se han detectado numerosas anomalías: hiperdopaminergia mesolímbica asociada con síntomas positivos e hiperdopaminergia mesocortical a nivel del córtex frontal. También se han creado unos modelos neuropsicológicos que achacan el delirio a unos sesgos cognitivos y a unas anomalías del monitoring de la fuente.Procedentes de los datos actuales de la ciencia, están en pleno auge unas alternativas terapéuticas no fármacológicas de los síntomas positivos de la esquizofrenia resistente refractaria a la clozapina: la terapia cognitivo-comportamental, la terapia metacognitiva, la sismoterapia asociada a la clozapina, el estímulo magnético transcráneo (rTMS) del córtex temporoparietal superior izquierda y el estímulo transcráneo de corriente directa el rtDCS del córtex prefrontal dorso lateral izquierdo y del córtex temporoparietal superior izquierda. El método que parece ser más eficaz sigue siendo los ECT con más o menos del 50 % de respuestas. Sin embargo, a pesar de una eficacia recuperada sobre los síntomas positivos especialmente las alucinaciones auditivas, los resultados siguen siendo un equívoco según los estudios con una gran variabilidad intra-individual. Las perspectivas terapéuticas en los años venideros siguen dobles: por una parte optimizar estos tratamientos mejorando la metodología (frecuencia magnética individualizada, elección de regiones por IRM estereotáxico para la rTMSy el tDCS, creación de protocolos estandarizados, etc.) y por qué no asociando entre sí los procedimientos; por otra parte encontrar criterios clínicos biológicos o de imagen que permitan seleccionar las poblaciones de pacientes que responden a tal o cual técnica. Mientras tanto, siendo la esquizofrenia una enfermedad crónica, la tolerancia de ciertos síntomas sigue por definir.